摘要 | 随着居民生活水平的提高以及不良的生活方式及饮食习惯，国内糖尿病发病率逐年走高，且年轻化趋势明显。激烈的市场竞争足以显示糖尿病患者的刚需有多么强劲！糖尿病的药物史较早，在传统老药中不乏经典，多个品种如二甲双胍、阿卡波糖等在国内至今仍保持较快增速，显示旺盛的生命力。当然，一个快速成长的市场还是要指望新生事物。近年来GLP-1类似物、DPP-4抑制剂以及SGLT-2抑制剂渐成糖尿病药物研发热点，不断有新品推出上市。反观国内企业，由于技术及专利的限制，目前还只能磨刀霍霍。

相关数据显示，2015年，全球降糖药市场达395亿美元，其中胰岛素产品218亿美元（占比约55%），GLP-1类似物39亿美元，口服降糖药138亿美元。口服降糖药中，列汀类药物独占鳌头，销售额92亿美元，但相较2014年微降。口服降糖药中增长最快的是强生的卡格列净，其次是阿斯利康的达格列净，另外勃林格殷格翰新近推出的恩格列净潜力不可小觑。GLP-1类似物中，利拉鲁肽和杜拉鲁肽增速较快，二者疗效不分伯仲（但前者有较好的减肥效果），而杜拉鲁肽为每周注射一次的长效产品，具有一定优势。下面对各类用药进行简单的梳理。

 一、传统药物  
1、促胰岛素分泌剂
主要包括传统的磺脲类以及新型的非磺脲类。作为最早使用的口服降糖药，磺脲类药物因其疗效好，价格便宜，仍是临床上常用药物。适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。其缺点是易诱发低血糖风险，多不适用于肝肾功能非正常患者。

其第一代药物有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲等，逐渐退出临床。目前常用药物主要有格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列波脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮等，其中格列美脲为第三代磺酰脲类药物，其余均为二代。

非磺酰脲类作用机制与磺酰脲类药物类似，但其起效快，半衰期较短，仅在进餐时促进胰岛素的分泌。与磺脲类降糖效果相当或好于前者，而严重低血糖明显减少，体重增加少于前者。该类药物基本以格列奈类为主，常见药物有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈降糖效果更好，临床更为常见。

2、非促胰岛素分泌剂
此类药物主要分胰岛素增敏剂、双胍类药物以及α-糖苷酶抑制剂类。
胰岛素增敏剂主要是噻唑烷二酮类。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性，提高利用胰岛素的能力，改善糖代谢及脂质代谢，能有限降低空腹及餐后血糖，较少引起低血糖。常用药物有罗格列酮、匹格列酮、吡格列酮。

双胍类药物不影响胰岛素分泌，通过促进外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生，降低肝糖原输出，延迟葡萄糖在肠道吸收，以达到降糖作用。该类药物很少引起低血糖，还可改善脂肪代谢及纤维蛋白溶解、减轻血小板聚集，有利于缓解心血管并发症的发生和发展，是肥胖型非胰岛素依赖型糖尿病的首选药。常用药物有二甲双胍、苯乙双胍。  二甲双胍降糖作用较苯乙双胍弱，但毒性较小（二甲双胍得以胜出的主要原因），在饮食和运动控制血糖失败的患者中是最常见的治疗首选药物 ，是治疗2型糖尿病最好的起始治疗药物，其有效性、安全性和低成本已为30年的临床应用所证实。

α-糖苷酶抑制剂主要是竞争性抑制麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，阻断1,4-糖苷键水解，延缓淀粉、蔗糖及麦芽糖在小肠分解为葡萄糖，降低餐后血糖。常用药物有阿卡波糖、伏格列波糖。阿卡波糖单独使用不引起低血糖，也不影响体重。伏格列波糖为新一代α-糖苷酶抑制剂，该药对小肠黏膜的α-葡萄苷酶的抑制作用比阿卡波糖强，对来源于胰腺的α-淀粉酶的抑制作用弱。

上述药品多为上市经久的老药，多个经典品种仍在国内保持不错的增速，虽然面对国内仿制的激烈竞争，但多数品种原研药厂仍占据坚固的市场份额（谁叫人家有先发优势、质量优势甚至是学术推广优势呢）。其中阿卡波糖、二甲双胍、格列美脲为临床最常用药物。长期以来阿卡波糖一直占据口服糖尿病用药的领先位置，据称是不良反应轻微，且特别适合东亚人群饮食结构。近年其增速降至双位数以下，国产药厂华东医药以及绿叶宝光保持较高的增速，不断蚕食原研拜耳拜糖平的高份额。二甲双胍使用广泛，为糖尿病用药之经典，国内仍保持过十的双位数增长，原研百时美施贵宝一家独大。磺酰脲类市场增长乏力，逐渐被格列奈类取代，但其三代药物格列美脲仍保持较高增速，国内原研药厂赛诺菲占据较高份额。虽然告别了高增长，格列奈类在最近几年仍显示不错的增速，国内由诺和诺德、诺华以及江苏豪森占据大部分份额。

 二、新型靶点药物  
随着对糖尿病研究的不断深入，人们发现了一些新的药物作用靶点，如二肽基肽酶-4抑制剂类（DPP-4抑制剂）、肠促胰岛素及其类似物GLP-1类似物、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等。由于多数新型药物仍在专利期内，国内企业基本处于临床申报中。目前此些新型药物在国内均呈高速增长。其中DPP-4抑制剂、GLP-1类似物已在国内上市，SGLT-2抑制剂尚未进入国内。

GLP-1与 DPP-4是拮抗关系，前者能够促进胰岛素的分泌，而后者能够迅速降解前者。根据这一矛盾，研究思路就是开发出能够抵抗被降解的GLP-1类似物或是能抑制DPP-4的抑制剂。

1、GLP-1类似物
GLP-1类能够增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素不适当地升高，只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的分泌，出现低血糖的几率极低。主要药物包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、利司那肽（Lixisenatide）、阿必鲁肽（Albiglutide）、杜拉鲁肽（Dulaglutide）、索玛鲁肽（Semeglutide）等。
艾塞那肽是第一个GLP-1类似物药物，其53%的氨基酸序列与人类GLP-1一致，每天早晚餐前皮下注射。由Amylin和礼来合作开发（之后前者被阿斯利康和百时美施贵宝收购），该药2005年4月获得FDA批准上市，2007年获欧洲多国批准上市，2009年8月国内获批上市。用于二甲双胍、磺脲类药物不能理想控制血糖的2型糖尿病患者的治疗。国内企业较多以3.1类申报，主要有海南双成、长春高新、内蒙古科诺、江苏豪森、杭州九源基因、齐鲁制药、青海晨菲制药等。以6类申报的主要有成都圣诺生物、翰宇药业、长春百益制药。此外派格生物医药以1.1类申报聚乙二醇化艾塞那肽；绿叶制药以2类申报艾塞那肽缓释微球；浙江华阳医药以治疗类生物制品1类申报重组艾塞那肽-人血清白蛋白融合蛋白（酵母菌）。

利拉鲁肽由诺和诺德开发，2010年在美国上市，2011年10月在国内上市。与天然GLP-1高度同源，每日只需任意时间注射1次，治疗效果优于艾塞那肽，价格也较其便宜，所以利拉鲁肽自上市以来，攻城拔寨，销售额迅速增长，年销售额在25亿美元以上。国内申报企业较少，主要有杭州九源基因、翰宇药业。顺带一句，未来几年翰宇药业很有可能会在利拉鲁肽原料药上爆发。

利司那肽于2013年相继获欧洲和日本批准，美国已提交上市申请。其疗效与艾塞那肽相似，但安全性提高，半衰期延长（每日注射一次）；阿必鲁肽由葛兰素史克研发，每周注射一次。2014年4月获FDA批准上市，临床数据显示，其比西格列汀和艾塞那肽降糖更有效，但不及利拉鲁肽 并且能导致心血管风险；杜拉鲁肽由礼来研发，每周注射一次，2014年9月获FDA批准上市，是首个疗效上不次于利拉鲁肽的GLP-1类似物（但减肥效果却次于后者）。市场普遍预期杜拉鲁肽将是利拉鲁肽的最大威胁；索玛鲁肽由利拉鲁肽业主诺和诺德研发，为应对竞争开发的长效剂型，每周注射一次，其有效性、耐受性以及减肥效果均优于利拉鲁肽，目前处于三期临床，其口服剂型已进入二期临床。预计诺和诺德仍将在GLP-1类药物中保持霸主地位；ITCA 650 是艾塞那肽的植入制剂，由研发型生物公司Intarcia Therapeutics开发，其主要的看点是给药方式，将药物置于ITCA泵装置中缓慢释放，1年1次，皮下植入。

2、DPP-4抑制剂
该类药物主要包括西格列汀（Sitagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）、维格列汀（vildagliptin ）、利格列汀（Linagliptin）、阿格列汀（Alogliptin）。

最早的DPP-4抑制剂当属默沙东研制的西格列汀，其2006年10月获FDA批准，2009年进入国内市场。凭借先发优势，西格列汀及其与二甲双胍的复方制剂占据DPP-4抑制剂市场龙头。2013年西格列汀销售额达44亿美元。目前国内申报企业多以6类申报，主要有科伦药业、石药集团、江苏豪森、正大天晴、齐鲁制药、北京万生、常州制药等。其与二甲双胍的复合制剂申报企业主要有正大天晴（3.2类）、江苏德源药业（3.2类）、广东东阳光（6类）。

诺华开发的维格列汀于2008年获欧盟批准（由于批准延迟及竞争策略而放弃在美国上市），2011年8月进入国内市场，目前维格列汀及其与二甲双胍的复方制剂占据DPP-4抑制剂市场的老二。国内企业仍以6类申报为主，主要有江苏豪森、罗欣药业、南京优科、齐鲁制药、北京泰德、天津汉瑞、河北天成等。维格列汀二甲双胍复合制剂申报企业较少，基本以3类形式申报，主要有华威医药（3.1类）、南京优科（3.2类）、杭州百诚（3.2类）。

沙格列汀2009年7月获FDA批准，2011年5月进入国内市场，由阿斯利康与百时美施贵宝联合开发。科伦药业、石药集团以胶囊剂型5类申报；齐鲁制药、正大天晴、江苏豪森、江苏奥赛康、北京万生、河北天成以6类申报；此外正大天晴还以3.2类申报沙格列汀二甲双胍复合制剂。

利格列汀2010年获FDA批准上市，2013年4月进入国内市场。由勃林格殷格翰与礼来联合开发。申报企业有科伦药业、石药集团、齐鲁制药、成都盛迪、广东东阳光、罗欣药业、正大天晴、辰欣药业、天津汉瑞、河北天成等。此外正大天晴、广东东阳光以3.2类申报利格列汀二甲双胍复合制剂。

阿格列汀2013年获批上市，武田研发。国内以3.1类申报的企业有合肥立方、正大天晴、罗欣药业、合肥信风科技、江苏豪森、成都宛东、天津汉康、合肥拓锐生物、辰欣药业等。以6类申报的主要有齐鲁制药、华世通潜龙、瑞阳制药、石药集团、江苏德源、千金湘江、西安葛蓝新通、安徽新陇海、成都同道堂、贵州圣济堂、重庆科瑞南海等。此外宜昌长江药业、罗欣药业、杭州百诚、江苏豪森、贵州恒顺以3.2类申报阿格列汀二甲双胍复合制剂。

国内2型糖尿病用药中，DPP-4抑制剂占比较小，但增速迅猛。据有关数据显示，2014年国内DPP-4抑制剂中西格列汀销售份额达70%以上，其次为沙格列汀，占比近20%，维格列汀占据近7%左右的份额，利格列汀和阿格列汀分享余下市场。其疗效差别并不显著，显著的份额差异主要是进入国内的时间早晚。

3、SGLT-2抑制剂
SGLT-2是新型的糖尿病治疗靶点，也是目前糖尿病研究领域的热点。其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，从尿中排出体内多余的葡萄糖。

目前FDA批准的SGLT-2抑制剂类药物共有三款，强生的卡格列净（canagliflozin）、阿斯利康的达格列净（dapagliflozin）以及勃林格殷翰格翰的恩格列净（empagliflozin）。另有三款在日本上市，伊格列净（Ipragliflozin）、鲁格列净（Luseogliflozin）以及托格列净（tofogliflozin）。达格列净以及恩格列净目前正在国内申报上市，而卡格列净还未在国内申报上市。

卡格列净于2013.3.29获FDA批准，是首个获得FDA批准的SGLT-2抑制剂类药物。试验结果显示优于默沙东的DPP-4药物-西格列汀以及老品种-格列美脲。目前国内申报企业有江苏豪森、科伦药业、四川海蓉药业、正大天晴、天津汉康医药、罗欣药业、齐鲁制药、湖北华世通潜龙、先声药业、华东医药、南京卡文迪许、华威医药、奥赛康药业等，均以3.1类申报。此外有哈尔滨珍宝制药、华东医药以3.2类申报卡格列净二甲双胍复合制剂。

达格列净于2014.1.8获FDA批准，是FDA批准的第二种钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂。国内申报企业均以3.1类申报，主要有江苏豪森、安徽联创、北京阳光诺和、石家庄智恒、南京卡文迪许、南京恩泰、湖北华世通、罗欣药业、北京万生、北京深蓝海、海正药业、重庆科瑞、江西施美等。

恩格列净于2014.8 .1 获得 FDA 批准。国内企业均以3.1类申报，主要有科伦药业、罗欣药业、江苏豪森、正大天晴、江苏奥赛康、滁州药业、山东益康、湖北华世通、江苏柯菲平、方正医药、北京华沃康、华威医药、济川药业、成都宛东、罗欣药业等。此外有罗欣药业以3.2类申报恩格列净利格列汀复合制剂。

伊格列净申报企业有华威医药、安徽联创、北京沃邦。而托格列净国内只有华威医药在申报。

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