抗体药物 产业化的浪潮 已呼啸而至

中国科技产业进阶，必然要重复美国曾走过的路。二战后，美国科技产业化方面有两件大事：半导体制造衍生出来的信息产业和蛋白质工程衍生出来的生物制药行业。中国在信息产业取得的成就可圈可点，而在生物制药方面却乏善可陈。

毫不夸张地说，在人类战胜病魔的征途中，抗体药物是最强大的先锋部队，不断拓展着健康的疆界。在产业领域，单抗药物是现代生物制药行业中占比最大、增长最快的细分子行业，占全球生物制药约50%的市场份额。截至2017 年底，FDA 合计批准上市销售的单抗药物达77 个。全球十大畅销药品排行榜上单抗药物占据7 个席位，阿达木单抗以200亿美元销售额，连续7年居全球畅销药榜首。这就是先进生产力的一个代表。

可悲的是，受制于落后的生产能力和研发能力，进口抗体药物价格昂贵。国人只能望而兴叹，无缘使用此类药物。不过，这一现状正在改变。

2017年至今，中国新版医保目录已纳入9个单抗药物，A股上市公司有能力生产的，仅仅是康弘药业的抗VEGF抗体（康柏西普）、$海正药业(SH600267)$ 的重组人II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（安百诺）、和$复星医药(SH600196)$ 新上市的利妥昔单抗。

处在上市申请阶段的目前A股上市公司有，$恒瑞医药(SH600276)$的PD-1 抑制剂、海正药业的阿达木单抗。再加上H股和美股上市的国内药企的项目，预计到今年底，将会有多款国产重磅单抗药物上市，国内单抗供应即将迎来突破。未来符合临床需求和医保基金承受能力的单抗药品将有望通过动态调整纳入医保，此前在我国长期受到抑制的单抗药物市场需求将大大释放。

单抗药物技术壁垒较高，竞争厂家较少，处于严重的供不应求状态，先发者可毫无悬念地享有>30%的净利率。

具体标的选择上，重点关注突破了单抗药物研发和生产的关键技术、已有品种上市、并初步形成产业化规模销售、研发进度靠前、研发管线丰富、能顺应未来联合用药的趋势的企业。

目前这一产业的重要意义，大众的认知远远不足，对大部分医生而言也是如此。然而，风起于青萍之末，机遇只属于早有准备的人！

作者：自然视野

牛市生物药的大风口——单抗药物（单克隆抗体）

快速发展中的中国，表面上喧嚣纷乱，但大图景非常明晰。

回首过往牛市，五朵金花（煤炭、汽车、电力、银行与钢铁）、房地产、金融与船舶、TMT相继成为涨幅最大的板块。每一轮牛市的主打板块虽各不相同，但背后反映的，是中国工业化、加入全球贸易、进而信息化的历史进程。

而今，信息化已经跻身世界前沿，近日对5G的炒作，反映了这种自信。虽然众所周知，5G板块存在几大硬伤：真正龙头不在A股、运营商投资动力不足、供应商需忍受应收账款被长期占用等等，但是丝毫不影响东方通信这一国企数月股价上涨近十倍。

健康，是一切发展的主要目的之一。国人的医疗，至今主要依赖传统药品。发达国家已经广泛应用的单抗药物，国内大部分医生和患者却很陌生。市场近乎空白。

单克隆抗体属于生物大分子药物，靶向性强和毒副作用低，疗效显著，是过去三十年里，生命科技行业中工业化最快、最确定、净利率最丰厚的领域。

国内单抗药物领域面临市场快速增长和进口替代的双重机遇，增长速度超越全球市场。中国单克隆抗体的市场规模，2016年为91亿元人民币。Frost & Sullivan估计2016年至2021年将以25%年复合增长率继续增长，于2021年达到276亿元人民币的市场规模。

随着研发能力增强，国内几大主流药企的单抗产品陆续上市。2017年入选中国国家医保目录的44个药品中有14个为生物药，占比约32%，其中抗体类药物8个，占入选生物药的57%。由此可见，生物药已开始受到国家和社会关注，并得到认可，中国将有越来越多的人可以用得起生物药。从零到一，再从一到N，不正是孕育出生物制药大风口的土壤吗？

在可见的未来，每轮牛市的涨幅最大的板块必然是科技板块。生物科技属于未来。

只待国内的机构能学会区分制药公司的异同，不再被集中采购吓得群体尿裤子

作者：自然视野

生物大分子药物的市场概况及生物类似药的研发

生物药包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因疗法和重组治疗性蛋白等，分子量巨大，结构复杂。狭义上说的生物类似药，主要指抗体药物，包括单抗、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、Fc融合蛋白、抗体片段、多克隆抗体等。其中，单抗药物占据八成市场份额，应用最广泛的适应症为自身免疫病和肿瘤。Frost&Sullivan预测2022年全球生物药市场将达3260亿美元，高居榜单的10大畅销药中，单抗类占8种。

截止2017年底，全球批准上市的单抗药物共计73个，自身免疫性疾病抗体和抗肿瘤抗体合计销售额均超过400亿美元。2017年表现最好的是阿达木单抗（适应症：中重度类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、中重度克罗恩病（CD）、牛皮癣（Ps）、幼年特发性关节炎（JIA）、轴向脊柱关节病（AS）、儿童克罗恩病、溃疡性结肠炎（UC）、化脓性汗腺炎（HS）、葡萄膜炎（UV）。），2017年实现销售收入达到184亿美元，占到全球抗体药物销售总额的17%。

融合蛋白药物应用最广泛的适应症为自身免疫病。

生物药的表达体系 

抗体、融合蛋白、凝血因子、EPO、促卵泡激素、重组酶(酶缺乏罕见病替代疗法)和骨形成蛋白等类生物制品均采用CHO 细胞系,两个 Fab 片段药物 lucentis和Cimzia、G-CSF、干扰素、胰岛素、生长激素和细胞因子等类生物制品均以 E.coli 作为表达载体(诺和诺德所有胰岛素产品都以酿酒酵母为表达载体)。

由于知识产权保护等多种原因,原研药公司的生产工艺甚至是所采用的细胞系都是秘密。对生物类似药生产商而言，研发难度很大。另外，生物药的生产及流通过程要求也更高：高效表达细胞株及菌株的构建、大规模培养和纯化工艺、储存和包装等各个环节上的微小差别都会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大影响。

正因如此，一方面，生物药或生物类似药上市的先后未必决定销量的大小，疗效以及适应症的多少更重要。以PD-1抗体为例，BMS的 Opdivo研发原本遥遥领先，但默沙东的 Keytruda 通过先开发晚期黑色素瘤适应症,并将I期扩大到 1000 例,滚动申报的方式,成为首个上市的PD-1单抗。Opdivo则稳扎稳打,多个III期临床先后获得积极数据,甚至一度因疗效好提前终止临床研究,并创 造了4个工作日获得FDA批准的纪录。2016年一季度,Opdivo销售额飙升至 7.04 亿美元,远超 Keytruda (2.49 亿美元)。此后，财力雄厚的默沙东靠完成更多适应症的临床试验，才在销售额上勉强追上。

另一方面，传统的化学制药企业转型艰难。上海医药近期投入近七千万却惨遭失败的重组TNF受体突变体-Fc融合蛋白就是例子。在中国目前发展阶段，可以说，生物类似药就是制药领域的高端制造。

根据国家药品审评中心（CDE）的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》：

生物类似药与创新生物制药采取同样的审批途径。并无独立的简化审批通道。

首个上市的生物类似药不享有排他保护权。因此，首个获批的生物类似药在市场准入上并无额外的竞争优势。

国内各生物药公司比拼的，是研发和制造的综合实力和长期投入的耐力。

作者：自然视野